病例讨论| 华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review V

2015/7/6－2015/7/8予以“甲泼尼龙针 1000mg 静滴 Qd” 治疗3天，临床症状未见缓解，影像学检查亦未有明显变化(图4)。遂门诊拟诊为“脱髓鞘病？”住神经内科病房治疗。神经内科行脑脊液脱落细胞检查时发现异型细胞，考虑肿瘤细胞可能，经MDT讨论后，拟行脑穿刺活检术明确病灶性质收治神经外科。

图1. 2015/6/24 患者第一次行MRI，示脑干、右侧丘脑、右侧半卵圆中心多发异常信号。

图2. 2015/6/27 头颅CT示双侧脑室及第三脑室扩张。

图3. 2015/7/1 头颅MRI增强扫描，未见病灶明显变化。

图4. 2015/7/6－2015/7/8予以“甲泼尼龙针 1000mg 静滴 Qd” 治疗3天后，临床症状未见缓解，影像学检查亦未有明显变化。

查体：

神志清，精神可，双瞳孔等大等圆，直径0.3cm，光反应灵敏，右侧上睑下垂，位于4-8钟位，双眼上下视受限明显，眼震（+），有复视，辐辏反射（-），伸舌居中，鼻唇沟对称，颈软，心肺听诊可，四肢肌力V级，双侧腱反射（+）对称，双侧巴氏征（-），双侧克氏征（-），深浅感觉对称，指鼻试验（-），快复轮替试验（-），跟-膝-胫试验（-），闭目直立征（±）。

神经内科相关检查：

髓鞘蛋白相关抗体检测未见明显异常；蛋白定量分析，鞘内合成率，Reiber坐标分析，IgG寡克隆带均在正常范围；神经抗原谱抗体分析均为阴性结果；脑脊液脱落细胞检查见异型细胞，疑恶性细胞(图5)。

图5. 脑脊液脱落细胞检查：800转/分，离心涂片，瑞氏染色，X100 ，镜下所见少量散在或成小簇异型细胞，该类细胞胞体较大，胞浆丰富，可见细小绒毛状突起，色淡红或偏淡蓝色，部分细胞胞内可见细小颗粒，胞核呈多形性，染色质疏松，可见核仁，并可见其分裂型。

诊治经过

患者入院后完善术前检查，予以术前导航序列头颅MRI检查(图6)，并且进行了MRS(图7)及PWI(图8)检查，参考影像提示后，确定了最佳穿刺靶点后，2015/7/16进行了穿刺活检术(图9)。

图6. 术前MRI提示病变部位未有进一步进展

图7. 对多发病灶进行多层面MRS检查，Cho/NAA最大值为0.96

图8. PWI检查rCBV约为1.50

图9. 导航下行脑穿刺术

手术病理

A：高倍镜及低倍镜 B：Olig2 C：P53 D：MIB-1

最终诊断

星形细胞瘤（WHO II）

诊疗建议

患者病灶多发，累及右侧半卵圆中心，侧脑室旁，丘脑及脑干，不宜手术治疗，建议行分子病理检查，行同步放化疗。

治疗转归

给予局部野放射治疗，计划DT:54GY/27FX，建议TMZ75mg/m2 Qd同步化疗，实际放疗DT:36GY/18FX，症状上略有好转，患者因经济原因放弃继续治疗，未进行化疗。

讨论

本例患者，男性，39岁，因“头晕、复视、行走不稳1月”而入院。患者亚急性病程，病前无明显诱因，症状为头晕，视物成双，行走欠稳，查体：神志清，精神可，双瞳孔等大等圆，直径0.3cm，光反应灵敏，右侧上睑下垂，双眼上下视受限明显，眼震（+），有复视，闭目直立征（±），余神经系统查体未见明显异常。头颅MRI(图1)，示脑干、右侧丘脑、右侧半卵圆中心多发异常信号，增强病灶未见强化，故神经内科考虑“中枢神经系统非特异性炎性病变脱髓鞘”为首先考虑。

中枢神经系统脱髓鞘病变可以急性或亚急性起病，主要累及白质；CT及MRI平扫，水肿程度及占位效应相对较轻；可有IgG 24h 合成率，IgG-Index+OB阳性；对激素治疗敏感。在此病例，因患者起病较急，影像学提示多发病灶，增强未见明显强化，故首诊时临床怀疑为“脱髓鞘病变”。

患者入院后行腰穿提示脑脊液中发现脱落细胞为诊断提供转机。脱落细胞成小簇异型细胞，胞体较大，胞浆丰富，可见细小绒毛状突起，色淡红或偏淡蓝色，部分细胞胞内可见细小颗粒，胞核呈多形性，染色质疏松，可见核仁。并可见其分裂型。这提示患者恶性肿瘤可能大，尽管患者病程仅1月，磁共振平扫+增强+MRS均提示肿瘤依据不足，但为争取治疗时机、明确肿瘤性质，行导航下穿刺活检术后明确诊断，结果术后病理提示为恶性肿瘤（星形细胞瘤）。尽管胶质瘤早期出现脱落细胞不多见，此例确为幸运，早期即在脑脊液中发现脱落细胞，并籍此积极行活检病理明确诊断。所以说，脑脊液脱落细胞不一定能明确中枢神经系统肿瘤的病理类型，但脱落细胞阳性，一定程度能够明显缩短患者从就诊到明确诊断、转而进入肿瘤正规治疗的时间，这是非常有意义的。

此病例中，患者脑脊液脱落细胞检查可见异型细胞，为诊断提供了诊疗依据。关于如何提高脑脊液脱落细胞的阳性检出率，有以下几个建议：

脑脊液采集后迅速送检，减少路程中的运送时间，留取的脑脊液尽量第一管送检脱落细胞；
留取的脑脊液的量尽量多；
连续多次送检；
临近病变部位采取脑脊液。

但因为脱落细胞属于游离细胞，不能像病理切片一样具有组织学结构和特点的信息，尤其脱落细胞对于实体的诊断意义不及原发性中枢系统淋巴瘤或血液系统肿瘤明确，故如果脑脊液中脱落细胞量较大，可选择细胞包埋做石蜡切片。另可以检测患者脑脊液中游离DNA。除此之外，脑脊液中蛋白质组分析也显示，不同的脑脊液蛋白质组对胶质瘤的诊断、分型、预后有指导意义；对脑脊液中柠檬酸、异柠檬酸、乳酸等代谢指标的检测，对胶质瘤的分型、预后的评价有意义。此外，虽然患者最后诊断为胶质瘤，但仍不能确定脑脊液异型细胞为胶质瘤来源。因此研究接近脑室的胶质瘤细胞是否会脱落于脑脊液，如何提高脱落细胞的检出率，以及如何更加精确地确定脱落细胞的来源都有进一步研究的意义。

同时，该病例病灶多发，活检靶点的正确选择也很重要，需要兼顾安全性和诊断产出率。恶性肿瘤内部组织结构是不均匀的，活检部位选择的恰当与否是确诊及分型、分级的关键。PWI及MRS等技术的发展应用，则为临床活检提供了有用的代谢信息。PWI和MRS均为无创的磁共振技术，分别从不同的角度间接反映了病灶的代谢信息，提示病变的性质和恶性程度，起到了良好的互补作用，为活检靶点的选择提供更多依据。该病例MRS及PWI结果虽然并未明显提示肿瘤（Cho/NAA比值最高靶点为0.96），但根据我们既往数据分析，当Cho/NAA比值在1.0左右时，不能完全排除肿瘤，仍有52%的概率。该病人的多发病灶的rCBV相对也不算很高，多数病灶小于1，最高处为1.5。因此我们选择相对高灌注（rCBV=1.5）以及Cho/NAA比值相对高的病灶(Cho/NAA=0.96)作为穿刺靶点，在多模态影像融合指引导航下准确取材，最终得到正确的病理诊断，避免漏诊及反复穿刺导致出血概率增加。

［参考文献］

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Nakamizo S,et al. GC/MS-based metabolomic analysis of cerebrospinal fluid (CSF) from glioma patients. J Neurooncol. 2013 May;113(1):65-74
Wang H , et al. MicroRNAs might be promising biomarkers of human gliomas. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(4):833-5.
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Yao C, Lv S, Cheng H, Tang W, Guo J, Zhuang D, Chrisochoides N, Wu J, Mao Y, Zhou L.The Clinical Utility of Multimodal MR Image-guided Needle Biopsy in Cerebral Gliomas. Int J Neurosci, 2015, 24:1-9. doi:10.3109/00207454.2014.992429

往期回顾

华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review Ⅳ

华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review Ⅲ

华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review Ⅱ

华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review Ⅰ

感谢华山医院脑胶质瘤MDT团队！

（复旦大学附属华山医院尼加提博士编辑报道，复旦大学附属华山医院神经外科姚成军博士、吴劲松教授、神经内科赵桂宪博士审校）

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